El PT-141, o bremelanotida, es un péptido cíclico que se estudia por su acción sobre receptores de melanocortina del sistema nervioso central. Este artículo describe el mecanismo, qué midieron los ensayos clínicos que llevaron a su aprobación como especialidad farmacéutica en Estados Unidos, y en qué se diferencia farmacológicamente de los inhibidores de la PDE5, que es la confusión más extendida. El tratamiento es estrictamente farmacológico.
Qué es la bremelanotida
Es un análogo sintético de la hormona estimulante de melanocitos alfa, la alfa-MSH, con estructura cíclica. Molinoff y colaboradores la describen como agonista en receptores de melanocortina, entre ellos MC3R y MC4R, que se expresan principalmente en el sistema nervioso central.
Vale la pena corregir acá un error que circula con frecuencia, incluido en versiones anteriores de este mismo artículo: los receptores relevantes son MC3R y MC4R, no MC1R. El receptor MC1R es el asociado a pigmentación y no es el que explica los desenlaces medidos en esta literatura. La revisión de aprobación regulatoria subraya la alta afinidad por MC4R como el receptor considerado importante para la función sexual.
Para el marco general de esta clase de compuestos, ver la guía sobre qué son los péptidos de investigación.
Acción central, no periférica
Esta es la distinción farmacológica que ordena todo lo demás. Los inhibidores de la PDE5 actúan en la periferia, sobre la vía del óxido nítrico y el músculo liso vascular, modificando el flujo sanguíneo local. La bremelanotida actúa sobre receptores del sistema nervioso central.
La evidencia mecanística es concreta. En ratas, la administración sistémica del compuesto activa neuronas del hipotálamo, medido por aumento de inmunorreactividad a c-Fos; y las neuronas de esa misma región captan virus de pseudorrabia inyectado en el cuerpo cavernoso, lo que ubica anatómicamente el circuito. Del lado clínico, un estudio cruzado en 18 mujeres premenopáusicas midió la vasocongestión vaginal por fotopletismografía y no encontró cambios significativos frente a placebo, aun cuando sí hubo diferencias en las respuestas subjetivas reportadas. Un compuesto que modifica el desenlace subjetivo sin modificar la medida de flujo local es, por definición, algo distinto de un vasodilatador periférico.
Importa decir también lo que no hay: no encontramos indexado ningún ensayo comparativo directo entre bremelanotida e inhibidores de la PDE5. La distinción es de mecanismo y está bien sostenida; una comparación de eficacia entre ambas clases no está hecha.
Qué midieron los ensayos clínicos
El programa de fase 3 se llamó RECONNECT: dos ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y multicéntricos, en mujeres premenopáusicas con trastorno de deseo sexual hipoactivo. Se aleatorizaron 1.267 participantes a bremelanotida 1,75 mg por vía subcutánea a demanda o placebo durante 24 semanas.
Los desenlaces coprimarios fueron el cambio en el dominio de deseo del índice de función sexual femenina y el ítem 13 de la escala de angustia sexual femenina. El aumento del dominio de deseo fue de 0,30 en el estudio 301 y de 0,42 en el estudio 302, con 0,35 en el análisis integrado; la reducción de la angustia asociada al deseo bajo fue de 0,37 y 0,29 respectivamente. Todas las diferencias alcanzaron significación estadística frente a placebo.
La magnitud merece contexto. Una revisión sistemática posterior de los ensayos de fase 2 y 3 concluye que, aunque los estudios alcanzaron significación estadística en los elementos de deseo y en la angustia asociada, el beneficio clínico puede ser solo modesto. Reportar el resultado sin ese matiz sería contar la mitad.
Perfil de seguridad registrado
Los eventos adversos más frecuentes fueron náuseas, rubor facial y cefalea, cuantificados en 39,9 por ciento, 20,4 por ciento y 11 por ciento respectivamente en la revisión de los ensayos.
Un punto específico de esta clase farmacológica: los agonistas que se unen a MC4R pueden aumentar la presión arterial. Un ensayo dedicado, con monitoreo ambulatorio de presión en 397 mujeres premenopáusicas normotensas o con hipertensión controlada, midió aumentos de presión sistólica de 2,4 a 3,2 mmHg frente a placebo en el intervalo de 0 a 4 horas posdosis, con picos que en general duraron menos de 15 minutos, acompañados de descensos de frecuencia cardíaca de alrededor de 4,6 a 4,7 latidos por minuto con la dosis de 1,75 mg. Ese hallazgo motivó el monitoreo de presión en los ensayos posteriores.
La especialidad farmacéutica y el material de investigación no son lo mismo
Vyleesi es la especialidad farmacéutica de bremelanotida aprobada en Estados Unidos para el trastorno de deseo sexual hipoactivo adquirido y generalizado en mujeres premenopáusicas. Es una indicación acotada, para una población definida, con una ficha técnica que fija límites de administración.
El PT-141 que se comercializa como material de investigación no es esa especialidad farmacéutica, no está aprobado para uso humano y no viene con ficha técnica clínica. Que exista un fármaco aprobado con el mismo principio activo no convierte al material de laboratorio en un medicamento.
Presentación, reconstitución y almacenamiento
Se suministra como polvo liofilizado en vial y requiere reconstitución con agua bacteriostática. El procedimiento de laboratorio está descrito en la guía de reconstitución y el diluyente en el artículo sobre agua bacteriostática. Las condiciones de conservación del liofilizado y de la solución reconstituida difieren y están en la guía de almacenamiento.
La presentación comercial y el certificado de análisis del lote están en la ficha de PT-141.
Otros compuestos de señalización neuroendocrina
Dentro de esta área, el artículo sobre oxitocina recorre una literatura distinta sobre señalización neuroendocrina. Para evaluar por cuenta propia la calidad de un estudio antes de aceptar su titular, la guía para leer un estudio científico.
Preguntas frecuentes
Sobre qué receptores actúa la bremelanotida?
Sobre receptores de melanocortina, principalmente MC3R y MC4R, que se expresan sobre todo en el sistema nervioso central. Molinoff y colaboradores la describen como un análogo sintético de alfa-MSH agonista en esos receptores, y la revisión de aprobación destaca su alta afinidad por el receptor MC4. Conviene no confundirlos con MC1R, que es el receptor asociado a pigmentación y no el relevante para los desenlaces estudiados acá.
Actúa igual que el sildenafil?
No, y el mecanismo es distinto en el nivel más básico. Los inhibidores de la PDE5 actúan periféricamente sobre la vía del óxido nítrico y el flujo sanguíneo local. La bremelanotida actúa sobre receptores de melanocortina del sistema nervioso central: en ratas, su administración sistémica activa neuronas del hipotálamo medidas por inmunorreactividad a c-Fos. Un dato ilustra bien la diferencia: en un estudio en mujeres premenopáusicas, la vasocongestión vaginal medida por fotopletismografía no cambió de forma significativa aunque sí cambiaron las respuestas subjetivas. No existe, hasta donde encontramos indexado, ningún ensayo comparativo directo entre ambas clases.
Para qué está aprobada Vyleesi?
Vyleesi, la especialidad farmacéutica de bremelanotida, está aprobada en Estados Unidos para el trastorno de deseo sexual hipoactivo adquirido y generalizado en mujeres premenopáusicas, caracterizado por deseo bajo que causa angustia marcada o dificultad interpersonal. Es una indicación acotada a una población definida. El PT-141 que se comercializa como material de investigación no es esa especialidad farmacéutica ni está aprobado para uso humano.
Qué magnitud de efecto midieron los ensayos de fase 3?
Los dos ensayos RECONNECT aleatorizaron 1.267 mujeres premenopáusicas a bremelanotida 1,75 mg por vía subcutánea a demanda o placebo durante 24 semanas. El aumento del dominio de deseo del índice de función sexual femenina fue de 0,30 en un estudio y 0,42 en el otro, con 0,35 en el análisis integrado. Una revisión posterior sintetiza que, aunque los resultados alcanzaron significación estadística, el beneficio clínico puede ser solo modesto.
Qué efectos adversos aparecieron?
Los más frecuentes fueron náuseas, rubor facial y cefalea. Una revisión sistemática de los ensayos de fase 2 y 3 cuantifica náuseas en el 39,9 por ciento, rubor facial en el 20,4 por ciento y cefalea en el 11 por ciento. La ficha aprobada limita la administración a no más de una dosis en 24 horas y no más de ocho por mes, y recomienda discontinuar si no hay beneficio a las ocho semanas.
Qué se observó con la presión arterial?
Los agonistas de melanocortina que se unen a MC4R pueden elevar la presión arterial. Un ensayo con monitoreo ambulatorio en 397 mujeres premenopáusicas midió aumentos de presión sistólica de 2,4 a 3,2 mmHg respecto de placebo en el intervalo de 0 a 4 horas posdosis, con picos que en general duraron menos de 15 minutos, acompañados de descensos de la frecuencia cardíaca de alrededor de 4,6 latidos por minuto con la dosis de 1,75 mg.
Referencias
- Molinoff PB, Shadiack AM, Earle D, et al. PT-141: a melanocortin agonist for the treatment of sexual dysfunction. Ann N Y Acad Sci. 2003;994:96-102. doi:10.1111/j.1749-6632.2003.tb03167.x
- Diamond LE, Earle DC, Heiman JR, et al. An effect on the subjective sexual response in premenopausal women with sexual arousal disorder by bremelanotide (PT-141), a melanocortin receptor agonist. J Sex Med. 2006;3(4):628-38. doi:10.1111/j.1743-6109.2006.00268.x
- White WB, Myers MG, Jordan R, Lucas J. Usefulness of ambulatory blood pressure monitoring to assess the melanocortin receptor agonist bremelanotide. J Hypertens. 2017;35(4):761-8. doi:10.1097/HJH.0000000000001221
- Dhillon S, Keam SJ. Bremelanotide: First Approval. Drugs. 2019;79(14):1599-1606. doi:10.1007/s40265-019-01187-w
- Kingsberg SA, Clayton AH, Portman D, et al. Bremelanotide for the Treatment of Hypoactive Sexual Desire Disorder: Two Randomized Phase 3 Trials. Obstet Gynecol. 2019;134(5):899-908. doi:10.1097/AOG.0000000000003500
- Mayer D, Lynch SE. Bremelanotide: New Drug Approved for Treating Hypoactive Sexual Desire Disorder. Ann Pharmacother. 2020;54(7):684-90. doi:10.1177/1060028019899152
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