El NAD+ concentra más atención que casi cualquier otra molécula en la investigación sobre envejecimiento celular, y también más simplificaciones. Esta página explica qué es, cuáles son sus dos funciones —que son muy distintas entre sí y se confunden todo el tiempo—, qué dice la literatura sobre su declive con la edad, y dónde están los límites de lo que se sabe.
Dos aclaraciones de entrada. La primera: el NAD+ no es un péptido, es una coenzima, y eso condiciona todo su manejo. La segunda: no está aprobado por ANMAT ni por la FDA para las aplicaciones que se investigan, y los resultados que se citan abajo corresponden a los modelos en los que se obtuvieron.
Qué es el NAD+
NAD+ es la sigla de nicotinamida adenina dinucleótido. Como el nombre indica, es un dinucleótido: dos nucleótidos —uno con nicotinamida, otro con adenina— unidos por un puente de pirofosfato, es decir dos grupos fosfato enlazados entre sí.
Está presente en toda célula viva, desde bacterias hasta organismos multicelulares complejos, y es extraordinariamente abundante. Tradicionalmente se lo describió como un cofactor de transferencia de electrones en reacciones de oxidación-reducción, pero desde hace dos décadas se lo entiende también como una pieza de señalización celular.
Las dos funciones del NAD+, que no son lo mismo
Esta distinción es la que más ayuda a entender el campo, y casi ninguna fuente divulgativa la hace.
1. Función redox: se recicla
En las reacciones de oxidación-reducción, el NAD+ acepta electrones y se convierte en NADH; después los cede y vuelve a ser NAD+. Es un ciclo: la molécula no se consume, alterna entre dos estados. Este es su papel en el ciclo de Krebs y en la cadena de transporte de electrones.
2. Función de señalización: se destruye
Existe un segundo grupo de reacciones en las que el NAD+ actúa como sustrato y queda degradado en el proceso. Las enzimas que hacen esto son cuatro familias:
- PARP (poli-ADP-ribosa polimerasas), asociadas a la reparación del ADN.
- Sirtuinas, desacetilasas dependientes de NAD+ estudiadas en el contexto del envejecimiento.
- CD38, una NADasa.
- SARM1, vinculada a la degeneración axonal.
Acá está la clave: el NAD+ no se agota transportando electrones, se agota cuando se lo consume para señalizar. Toda la conversación sobre el descenso del NAD+ con la edad ocurre en este segundo terreno, no en el primero.
Los procesos que la literatura describe como regulados por los niveles celulares de NAD+ incluyen reparación del ADN, función de las células inmunitarias, senescencia y remodelación de la cromatina.
El declive con la edad
Es de lo mejor documentado del campo. Dos revisiones independientes coinciden en que los niveles de NAD+ declinan durante el envejecimiento cronológico en varios organismos, incluidos los humanos.
La explicación propuesta es un desequilibrio entre biosíntesis y consumo:
- Del lado de la síntesis, se reducen los niveles de NAMPT, la enzima limitante de la vía de rescate que convierte nicotinamida en NAD+.
- Del lado del consumo, aumenta el estado de activación de las enzimas que lo degradan, en particular las PARP y la CD38.
Una de esas revisiones dedica espacio explícito a los puntos controvertidos del campo y discute el papel de la CD38 como posible motor del descenso. Que el descenso ocurra está establecido; cuál es su causa dominante, no.
Dónde están los límites de lo que se sabe
Un artículo honesto sobre NAD+ tiene que incluir los resultados que complican la historia simple, y hay dos que conviene conocer.
Más NAD+ no produjo automáticamente mejor mitocondria
Un estudio de 2015 generó ratones que sobreexpresan NAMPT solo en el músculo, para aumentar la síntesis de NAD+ de forma específica de tejido y no sistémica. Los animales alcanzaron un aumento de alrededor del 50 % en el NAD+ del músculo esquelético, comparable al que producen los precursores dietarios o el ejercicio.
El resultado sorprendió a los propios autores: esos ratones no mostraron cambios en la biogénesis mitocondrial ni en la función mitocondrial, y fueron igual de susceptibles a las consecuencias metabólicas de una dieta alta en grasa. La elevación crónica del NAD+ muscular tampoco alteró la relación redox NAD/NADH. La conclusión de los autores es que los sitios de acción críticos de los precursores de NAD+ estarían fuera del corazón y del músculo esquelético.
La célula resiste a que le suban el NAD+ desde afuera
Un estudio de 2021 en células HeLa expuso cultivos a NAD+ extracelular de forma prolongada y siguió la cinética del NAD+ intracelular. Lo que observaron: tras el aumento inicial, el contenido intracelular volvió a los niveles de control — un fenómeno que los autores llaman reseteo del NAD+.
El mecanismo resultó ser una respuesta homeostática dependiente de SIRT1: la exposición a NAD+ externo redujo la expresión de la ecto-5′-nucleotidasa CD73, del transportador de NMN SLC12A8 y de la nicotinamida ribósido quinasa, de modo que la célula tomó menos productos de degradación del NAD+. Los autores señalan además que sigue habiendo preguntas críticas abiertas sobre cómo el NAD+ y sus precursores son captados por las células.
Es trabajo in vitro en una línea celular, pero es directamente relevante: sugiere que la célula tiene mecanismos activos para defender su nivel de NAD+, y que subirlo desde afuera no es tan simple como agregarlo al medio.
NAD+, NMN y NR no son lo mismo
El NAD+ es la coenzima; el NMN (mononucleótido de nicotinamida) y el NR (ribósido de nicotinamida) son precursores, moléculas más chicas que la célula convierte en NAD+ por la vía de rescate. Se los nombra juntos permanentemente y se los trata como intercambiables, y no lo son: difieren en estructura, en el punto de la vía en el que entran y en cómo se comportan al administrarlos. Está desarrollado en la comparativa entre NAD+, NMN y NR.
Estado regulatorio
El NAD+ no está aprobado por la ANMAT en Argentina ni por la FDA en los Estados Unidos para las aplicaciones que se investigan —envejecimiento celular, función mitocondrial, neuroprotección—, ni por ninguna otra agencia regulatoria. No existe presentación farmacéutica autorizada para esos usos, no hay prospecto aprobado y no hay indicación clínica establecida.
El material que se comercializa bajo este nombre es material de investigación, destinado a uso en laboratorio. Esta página es una referencia técnica y bibliográfica: no describe un tratamiento, no propone pautas de administración y no debe usarse como orientación de salud.
Presentación, reconstitución y almacenamiento
Presentación liofilizada
El NAD+ de investigación se suministra liofilizado: viene como polvo seco en un vial sellado, del que se retiró el agua por sublimación. Es la forma que mejor preserva la molécula durante el transporte y el almacenamiento. El polvo no se puede fraccionar ni medir con precisión, así que antes de cualquier trabajo analítico hay que devolverlo a solución. El catálogo lo ofrece en dos presentaciones: un vial liofilizado de 300 mg y un formato Raw de 250 mg en polvo. Las presentaciones y el certificado de análisis figuran en la ficha del compuesto en el catálogo.
Reconstitución con agua bacteriostática
El diluyente estándar es el agua bacteriostática: agua estéril con alcohol bencílico como conservante, que permite perforar el septo del vial varias veces sin que el contenido se contamine en la primera entrada. Cada presentación de BioJak incluye agua BAC para ese fin.
El procedimiento es el mismo que para cualquier compuesto liofilizado y conviene hacerlo sin apuro:
- Técnica aséptica. Superficie limpia, guantes de nitrilo, jeringa y aguja estériles de un solo uso, y desinfección del septo de los dos viales con alcohol isopropílico al 70 %, dejándolo secar.
- Volumen calculado antes. El volumen de diluyente define la concentración final; se calcula con la calculadora de reconstitución y se anota junto al lote.
- El chorro contra la pared. Inclinar el vial y dirigir el líquido contra el vidrio, dejando que baje solo hasta el polvo. Un chorro directo a presión sobre la torta liofilizada castiga la estructura.
- Disolución por rotación suave. Girar el vial entre los dedos, lento. Nunca agitar: la agitación vigorosa genera espuma y desnaturaliza.
- Inspección. La solución tiene que quedar límpida y sin partículas. Si queda turbia, no se usa.
El paso a paso completo está en la guía de reconstitución de péptidos.
Almacenamiento y estabilidad
- Liofilizado, sin reconstituir: refrigerado y al resguardo de la luz. Es la forma más estable y la que tolera el almacenamiento más prolongado.
- Reconstituido: refrigerado entre 2 y 8 °C, en posición vertical y protegido de la luz. La ventana de estabilidad pasa a medirse en semanas, no en meses.
- Ciclos de congelación y descongelación: se evitan. Son el factor que más degrada una molécula ya en solución.
- Inspección antes de cada uso: turbidez, partículas en suspensión o cambio de color son motivo de descarte.
Los criterios generales de conservación, comunes a todo el catálogo, están en la guía de almacenamiento de péptidos.
Cómo se relaciona con el MOTS-c
El NAD+ y el MOTS-c comparten el terreno de la investigación sobre función mitocondrial y envejecimiento celular, pero son de naturaleza distinta: el NAD+ es una coenzima presente en toda célula viva y el MOTS-c es un péptido de 16 aminoácidos codificado en el genoma de la mitocondria.
Preguntas frecuentes
¿Qué es el NAD+?
El NAD+ (nicotinamida adenina dinucleótido) es una coenzima presente en toda célula viva. No es un péptido: es un dinucleótido, una molécula formada por dos nucleótidos unidos por un puente de pirofosfato. Cumple dos papeles muy distintos entre sí: participa en reacciones de oxidación-reducción, donde se recicla sin consumirse, y actúa como sustrato de un grupo de enzimas de señalización que sí lo degradan. Es material de investigación y no está aprobado por ANMAT ni por la FDA para las aplicaciones que se investigan.
¿Cuál es la diferencia entre las dos funciones del NAD+?
Es la distinción más útil para entender todo el campo. En su papel redox, el NAD+ acepta y cede electrones alternando entre NAD+ y NADH: se recicla continuamente y su cantidad total no cambia. En su papel de señalización, en cambio, enzimas como las PARP, las sirtuinas, la CD38 y la SARM1 lo consumen como sustrato y lo rompen. Ese segundo grupo es el que explica por qué el contenido celular de NAD+ puede caer: no se gasta transportando electrones, se gasta cuando se lo consume para señalizar.
¿Es cierto que el NAD+ baja con la edad?
Sí, es de lo mejor documentado del campo. Dos revisiones independientes describen que los niveles de NAD+ declinan durante el envejecimiento en varios organismos, incluidos los humanos. La explicación que proponen es un desequilibrio entre síntesis y consumo: por un lado baja la NAMPT, la enzima limitante de la vía de rescate, y por otro sube el estado de activación de las enzimas que consumen NAD+, en particular las PARP y la CD38. Que el descenso ocurra está bien establecido; qué lo causa exactamente sigue siendo materia de discusión en la literatura.
¿Subir el NAD+ alcanza para mejorar la función mitocondrial?
La literatura sugiere que no es tan directo, y conviene decirlo. Un estudio en ratones modificados para producir más NAD+ solo en el músculo logró un aumento de alrededor del 50 % en el NAD+ del músculo esquelético —comparable al que dan los precursores dietarios— y, sin embargo, esos animales no mostraron cambios en la biogénesis ni en la función mitocondrial, y fueron igual de susceptibles a las consecuencias metabólicas de una dieta alta en grasa. Los autores concluyen que los sitios de acción críticos de los precursores de NAD+ estarían fuera del corazón y del músculo esquelético.
¿Cómo se reconstituye y se conserva el NAD+?
La presentación liofilizada se reconstituye con agua bacteriostática siguiendo el mismo procedimiento que cualquier compuesto liofilizado: técnica aséptica, desinfección del septo con alcohol isopropílico al 70 %, cálculo previo del volumen y transferencia lenta contra la pared del vial, con disolución por rotación suave. Sin reconstituir, se conserva refrigerado y al resguardo de la luz; ya en solución, entre 2 y 8 °C, en vertical y sin ciclos de congelación y descongelación. Este artículo no incluye pautas de dosificación.
Referencias
Las referencias que sostienen lo citado más arriba, recuperadas de PubMed:
- Strømland Ø, Diab J, Ferrario E, Sverkeli LJ, Ziegler M. The balance between NAD⁺ biosynthesis and consumption in ageing. Mech Ageing Dev. 2021;199:111569. doi:10.1016/j.mad.2021.111569
- Chini CCS, Tarragó MG, Chini EN. NAD and the aging process: Role in life, death and everything in between. Mol Cell Endocrinol. 2017;455:62-74. doi:10.1016/j.mce.2016.11.003
- Frederick DW, Davis JG, Dávila A, et al. Increasing NAD synthesis in muscle via nicotinamide phosphoribosyltransferase is not sufficient to promote oxidative metabolism. J Biol Chem. 2015;290(3):1546-1558. doi:10.1074/jbc.M114.579565
- Buonvicino D, Ranieri G, Pittelli M, Lapucci A, Bragliola S, Chiarugi A. SIRT1-dependent restoration of NAD⁺ homeostasis after increased extracellular NAD⁺ exposure. J Biol Chem. 2021;297(1):100855. doi:10.1016/j.jbc.2021.100855
Las presentaciones disponibles y el certificado de análisis están en la página de producto del NAD+.
Este contenido es de carácter educativo e informativo. Los productos de BioJak son exclusivamente para investigación de laboratorio y uso educativo. No constituyen consejo médico ni están aprobados para uso humano o veterinario. La investigación citada corresponde en buena parte a estudios preclínicos, cuyos resultados no se extrapolan directamente a personas.
