Que el NAD+ baja con la edad es de lo mejor documentado del campo del envejecimiento celular, y también de lo más citado de memoria. Esta página junta lo que efectivamente se midió en modelos animales —en qué especie, en qué tejido, con qué método— y separa los hallazgos firmes de las conclusiones que la divulgación estiró.
Dos aclaraciones de entrada. La primera: el NAD+ no es un péptido, es una coenzima; el concepto general está en qué es el NAD+ y por qué importa en la investigación celular. La segunda: no está aprobado por ANMAT, por la FDA ni por SENASA para ninguna de las aplicaciones que se investigan, y cada resultado que se cita abajo vale para el modelo en el que se obtuvo, que en casi todos los casos es un ratón de laboratorio de una cepa determinada.
Qué se está midiendo cuando se dice que «el NAD+ baja»
El NAD+ hace dos cosas muy distintas. En las reacciones redox acepta y cede electrones alternando entre NAD+ y NADH: se recicla y no se consume. En el segundo grupo de reacciones actúa como sustrato de enzimas que lo rompen: sirtuinas, PARP, CD38 y SARM1. Todo lo que sigue ocurre en ese segundo terreno.
Dos revisiones independientes describen el mismo marco: el contenido tisular de NAD+ cae durante el envejecimiento en varios organismos, y la explicación propuesta es un desequilibrio entre biosíntesis y consumo. Del lado de la síntesis bajan los niveles de NAMPT, la enzima limitante de la vía de rescate que convierte nicotinamida en NAD+. Del lado del consumo sube el estado de activación de las enzimas que lo degradan, en particular PARP y CD38. Los procesos que dependen de ese nivel celular incluyen reparación del ADN, remodelación de la cromatina, senescencia y función de las células inmunitarias.
Dónde se midió el descenso
El trabajo de 2011 que instaló el tema midió NAD+ y NAMPT en múltiples órganos de ratones a lo largo de la vida y encontró descensos significativos en ambos con la edad. El mismo grupo mostró que una dieta alta en grasa compromete severamente la biosíntesis de NAD+ mediada por NAMPT en los órganos metabólicos: el envejecimiento y la sobrecarga calórica golpean la misma vía.
Un estudio de 2013 midió NAD+ reducido tanto en ratones viejos como en Caenorhabditis elegans, y agregó el experimento que en el ratón no se puede hacer: bajar todavía más el NAD+ acortó la vida del gusano. Restaurarlo por vía genética o farmacológica previno el declive metabólico asociado a la edad y prolongó la vida, con un detalle importante — el efecto dependía de la desacetilasa sir-2.1 y pasaba por el desbalance de proteínas mitonucleares, la respuesta de proteínas mal plegadas mitocondrial (UPRmt) y la translocación al núcleo del factor DAF-16/FOXO.
Las enzimas que lo consumen
Sirtuinas
Son desacetilasas que necesitan NAD+ como sustrato, así que su actividad queda acoplada al nivel de la coenzima: en el estudio del gusano, sacar sir-2.1 anulaba el beneficio de restaurar NAD+.
PARP
Un estudio de 2011 borró el gen de la PARP-1 —una de las mayores consumidoras de NAD+—. Los ratones sin PARP-1 tenían más NAD+ y más actividad de SIRT1 en tejido adiposo pardo y en músculo, y fenocopiaban varios rasgos de la activación de SIRT1: más contenido mitocondrial, mayor gasto energético y protección frente a la enfermedad metabólica. La inhibición farmacológica de PARP reprodujo el mismo efecto.
CD38
Acá está el resultado que más ordenó el campo. Un trabajo de 2016 mostró que la expresión y la actividad de CD38 aumentan con la edad y que CD38 es necesaria para el descenso del NAD+ asociado a la edad y para la disfunción mitocondrial que lo acompaña. De paso identificó a CD38 como la principal enzima que degrada el NMN in vivo, lo que tiene una consecuencia directa: la misma enzima que hace caer el NAD+ es la que destruye el precursor con el que se intenta reponerlo.
Función mitocondrial: el resultado más citado
El trabajo de 2013 sobre comunicación núcleo-mitocondria es el que más se repite y el que más se simplifica. Lo que midió: durante el envejecimiento hay una pérdida específica de las subunidades del sistema de fosforilación oxidativa codificadas en la mitocondria, no de las codificadas en el núcleo. Lo que propuso: una vía alternativa de comunicación, independiente de PGC-1α/β, inducida por la caída del NAD+ nuclear y la acumulación de HIF-1α en condiciones normóxicas —un estado que los autores llaman pseudohipoxia—.
Y lo que encontraron al intervenir: borrar SIRT1 aceleró el proceso, y subir el NAD+ en ratones viejos restauró la función mitocondrial a la de un ratón joven, de manera dependiente de SIRT1. Los propios autores calificaron el proceso de «aparentemente reversible», con el adverbio puesto a propósito.
Qué pasó al administrar precursores
Tres experimentos marcan el contorno de lo que se sabe. En 2011, el NMN corrigió la intolerancia a la glucosa restaurando los niveles de NAD+ en ratones con diabetes inducida por dieta y mejoró la sensibilidad hepática a la insulina, en parte vía SIRT1.
En 2016, un grupo administró NMN por vía oral durante doce meses a ratones C57BL/6N a lo largo de su envejecimiento normal. El NMN se utilizó rápidamente para sintetizar NAD+ en los tejidos y el resultado fue amplio: suprimió el aumento de peso asociado a la edad, aumentó el metabolismo energético, promovió la actividad física y mejoró la sensibilidad a la insulina y la función ocular, sin toxicidad obvia ni efectos deletéreos a lo largo del año.
También en 2016, otro grupo trabajó con ribósido de nicotinamida y con células madre. El NR indujo la UPRmt y la síntesis de prohibitinas, rejuveneció las células madre musculares de ratones viejos, previno su senescencia en el modelo mdx de distrofia muscular, retrasó la senescencia de células madre neurales y de melanocitos y aumentó la vida media del ratón.
El resultado que complica la historia
Un artículo honesto tiene que incluir el experimento que no salió como se esperaba. En 2015 se generaron ratones que sobreexpresan NAMPT sólo en el músculo, para subir la síntesis de NAD+ de forma específica de tejido y no sistémica. Los animales alcanzaron un aumento de alrededor del 50 % en el NAD+ del músculo esquelético, comparable al que producen los precursores dietarios, el ejercicio o la pérdida de las PARP.
No mostraron cambios en la biogénesis ni en la función mitocondrial, y fueron igual de susceptibles a las consecuencias metabólicas de una dieta alta en grasa. La elevación crónica tampoco perturbó la relación redox NAD/NADH. La conclusión de los autores es que los sitios de acción críticos de los precursores de NAD+ estarían fuera del corazón y del músculo esquelético. Puesto junto a los tres experimentos anteriores, el resultado no los contradice: los acota. Subir el NAD+ de un tejido no equivale a subirlo de forma sistémica.
Cómo leer esta literatura sin estirarla
- La especie y la cepa importan. Casi todo se midió en ratón C57BL/6 y en C. elegans. Un resultado en una cepa de laboratorio no se traslada por analogía a otra especie.
- El tejido importa. El descenso no es uniforme entre órganos, y el experimento de 2015 mostró que el músculo puede subir su NAD+ sin que cambie nada medible.
- Precursor no es igual a coenzima. NMN y NR se comportan distinto al administrarlos; está desarrollado en la comparativa entre NAD+, NMN y NR.
- Que el descenso ocurra está establecido; su causa dominante, no. Y los autores de la revisión más reciente señalan que también queda por establecer si restaurar el NAD+ es seguro.
La contraparte de todo esto en una especie que no es de laboratorio está en NAD+ en la investigación sobre envejecimiento canino, donde la literatura es mucho más chica y conviene saber por qué.
El material de investigación
El NAD+ se suministra liofilizado y se devuelve a solución con agua bacteriostática siguiendo la guía de reconstitución. Para protocolos en modelos animales hay una presentación reducida de NAD+ 100 mg, dentro de la Línea Pets. Esta página es una referencia técnica y bibliográfica: no describe un tratamiento, no propone pautas de administración y no debe usarse como orientación de salud, ni para personas ni para animales.
Preguntas frecuentes
¿En qué animales se midió el descenso del NAD+ con la edad?
Principalmente en ratón de laboratorio y en el nematodo Caenorhabditis elegans. En ratón se midieron NAD+ y NAMPT en múltiples órganos a lo largo de la vida, con descensos significativos en ambos. En el gusano se hizo además el experimento inverso: bajar todavía más el NAD+ acortó la vida, y restaurarlo la prolongó de manera dependiente de sir-2.1.
¿Por qué baja?
Por un desequilibrio entre lo que se sintetiza y lo que se consume. Del lado de la síntesis baja la NAMPT, enzima limitante de la vía de rescate; del lado del consumo sube el estado de activación de las PARP y de la CD38. Un trabajo de 2016 mostró que la expresión y la actividad de CD38 aumentan con la edad y que CD38 es necesaria para que ese descenso ocurra. Cuál de los dos lados pesa más sigue en discusión.
¿Subir el NAD+ mejora la función mitocondrial?
Depende de dónde se lo suba. En ratones viejos, elevar el NAD+ restauró la función mitocondrial a la de un ratón joven, de manera dependiente de SIRT1. Pero en ratones modificados para producir más NAD+ sólo en el músculo, un aumento de alrededor del 50 % no cambió ni la biogénesis ni la función mitocondrial, y siguieron siendo igual de susceptibles a una dieta alta en grasa.
¿Estos resultados se aplican a personas o a mascotas?
No. Todo lo citado corresponde a modelos de laboratorio, y los propios autores de la revisión más reciente señalan que queda por establecer cómo restaurar el NAD+ de forma efectiva, si hacerlo es seguro y si tendría efectos beneficiosos fuera de esos modelos. El NAD+ es material de investigación y no está aprobado por ANMAT, por la FDA ni por SENASA.
Referencias
Las referencias que sostienen lo citado más arriba, recuperadas de PubMed:
- Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. NAD⁺ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021;22(2):119-141. doi:10.1038/s41580-020-00313-x
- Strømland Ø, Diab J, Ferrario E, Sverkeli LJ, Ziegler M. The balance between NAD⁺ biosynthesis and consumption in ageing. Mech Ageing Dev. 2021;199:111569. doi:10.1016/j.mad.2021.111569
- Yoshino J, Mills KF, Yoon MJ, Imai S. Nicotinamide mononucleotide, a key NAD⁺ intermediate, treats the pathophysiology of diet- and age-induced diabetes in mice. Cell Metab. 2011;14(4):528-536. doi:10.1016/j.cmet.2011.08.014
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- Gomes AP, Price NL, Ling AJY, et al. Declining NAD⁺ induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear-mitochondrial communication during aging. Cell. 2013;155(7):1624-1638. doi:10.1016/j.cell.2013.11.037
- Mills KF, Yoshida S, Stein LR, et al. Long-term administration of nicotinamide mononucleotide mitigates age-associated physiological decline in mice. Cell Metab. 2016;24(6):795-806. doi:10.1016/j.cmet.2016.09.013
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- Frederick DW, Davis JG, Dávila A, et al. Increasing NAD synthesis in muscle via nicotinamide phosphoribosyltransferase is not sufficient to promote oxidative metabolism. J Biol Chem. 2015;290(3):1546-1558. doi:10.1074/jbc.M114.579565
Este contenido es de carácter educativo e informativo. Los productos de BioJak son exclusivamente para investigación de laboratorio y uso educativo. No constituyen consejo médico ni veterinario, no están aprobados para uso humano ni animal, y no deben administrarse a ninguna mascota. La investigación citada corresponde a estudios preclínicos, cuyos resultados no se extrapolan directamente a personas ni a otras especies.
